Inhibidores

Los inhibidores son una de las complicaciones más graves en el tratamiento de la enfermedad de la hemofilia. El inhibidor es un tipo de anticuerpo que se crea en la sangre para atacar a las proteínas de factor ajenas. Esto impide a los concentrados de factor corregir el problema hemorrágico.

La frecuencia de aparición de inhibidores se estima en pacientes con:

– Hemofilia A grave, entre un 20 -33%

– Hemofilia A moderada/leve, entre un 3 -13%

– Hemofilia B, entre un 1-5-3%

La presencia de un inhibidor no incrementa la mortalidad, pero sí la morbilidad y el coste del tratamiento. Los pacientes con inhibidor no responden al tratamiento convencional y hay que utilizar otros tratamientos que implican una administración más compleja.

Los inhibidores se clasifican según su título máximo y la presencia o ausencia de respuesta anamnésica, tras la administración de factor, en altos o bajos respondedores. La respuesta anamnésica es la fuerza de la reacción del sistema inmunológico de cada persona a los concentrados de factor con base a una exposición anterior.

La cantidad de inhibidores en la sangre de una persona se mide en unidades Bethesda (BU) y se conoce como de “título alto” (más de 5 BU) o “título bajo” (menos de 5 BU).

Los inhibidores dirigidos contra el factor VIII/IX se producen a través de una respuesta inmune y multifactorial, lo que dificulta a día de hoy conocer con exactitud las razones por las que solo una parte de los pacientes desarrolan el inhibidor.

Los factores implicados se dividen en dos:

1) Factores genéticos (relacionados con el paciente):

• Raza
• Mutación del gen
• Historia familiar de inhibidores
• Tipo de MHC
• Polimorfismos genes de respuesta inmune

2) Factores no genéticos (relacionados con el tratamiento) 

• Edad en la primera exposición al factor
• Tiempo (días) de exposición al factor
• Traumas/cirugías
• Infecciones
• Procesos inflamatorios
• Vacunaciones
• Tipo de concentrado
• Régimen de tratamiento
• Profilaxis
• Modo de administración del factor

A día de hoy el tratamiento de las personas con inhibidor es uno de los mayores retos para el tratamiento de la hemofilia. No obstante se establecen diferentes opciones de tratamiento que presentan un 80% de efectividad y controlan los episodios hemorrágicos en pacientes con inhibidor.

El tratamiento dependerá de la clasificación del factor, es decir si es de título del inhibidor es de alta o baja respuesta, la respuesta anamnésica, el lugar y la gravedad de la hemorragia.

Opciones de tratamiento

Concentrados de factor en dosis elevadas: Está recomendada para el tratamiento de hemorragias agudas en personas con inhibidor de baja respuesta y en personas que han pasado de tener una respuesta alta a una de título bajo. No obstante deberá medirse inmediatamente después de la administración, la concentración de factor en sangre para controlar la eficacia, es decir que se alcance la concentración objetivo. Además se debe tener en cuenta la respuesta anamnésica será más fuerte en los próximos 5 a 7 días, transcurridos estos días el paciente deberá modificar el tratamiento y administrase agentes de desvío.

Agentes de desvío o circunvaladores: Están recomendados para el tratamiento de hemorragias agudas en pacientes con inhibidor de alta respuesta.

– Complejo de protrombina activada (CCPA) (FEIBA®): Está recomendado para la actividad de corrección de factor VIII. No obstante se ha relacionado su administración con el riesgo de formación de coágulos sanguíneos. Se utilizan en dosis de 50- 100 Ul por kg cada 8 – 12h.

– El factor VIIa recombinante (FVIIar, NovoSeven®): Esta recomendado para la actividad de corrección de inhibidores. Tiene una corta vida en plasma, por lo cual se administra cada 2 -3horas para el control de las hemorragias. No obstante puede provocar problemas de acceso venoso.

Los agentes antifibrinolíticos: Está recomendado como terapia como coadyuvante, es decir que añadida a otra, potencia o amplía sus efectos positivos. Son agentes que impiden la Fibrinólisis o la lisis de un coágulo sanguíneo o trombo. Entre ellos:

Ácido tranexámico: Es un agente antifibrinolítico que ayuda a evitar que se degrade el coagulo sanguíneo. Esta recomendado para el tratamiento de hemorragias en mucosas ( nariz, boca), en pacientes con inhibidor. No obstante no debe usarse en combinación con los CCPA.

Amicar® (ácido aminocaproico epsilon): Es un agente antifibrinolítico que ayudar a mantener coágulos en su lugar en ciertas partes del cuerpo, como boca, vejiga y útero.

Plasmaféresis: Está recomendado para el tratamiento de hemorragias graves que no pueden ser controladas con agentes de desvío, en caso de intervenciones. La plasmaféresis es un procedimiento que elimina los inhibidores del torrente sanguíneo de una persona. Generalmente se utiliza cuando se necesita reducir rápidamente el título del inhibidor (por ejemplo, antes de una cirugía mayor o en casos de hemorragia grave que no son bien controlados con agentes de desvío).

Los pacientes con inhibidor pueden presentar reacciones anafilácticas graves. Es decir una reacción muy intensa y repentina que puede afectar a la piel, al sistema respiratorio, digestivo y cardiovascular. Por ejemplo: dificultad para respirar, descenso de la tensión arterial, mareo, pérdida de la conciencia, ronchas, entre otros.

*Estos síntomas suelen presentarse en pacientes con grandes deleciones o una deleción completa.

Síndrome de coagulación intravascular diseminada, esto se debe a que las proteínas que circulan por la sangre que forman los coágulos sanguíneos se vuelven anormalmente activas en todo el cuerpo, dificultando el riego sanguíneo en algunos órganos y afectando la funcionalidad del mismo. Con el tiempo, estas proteínas se consumen o se “agotan”. Cuando esto sucede, se presenta un mayor riesgo de sangrado.

Entre otras complicaciones también puede ocurrir un tromboembolismo venoso, que se caracteriza por la presencia de un trombo en el interior de una vena, acompañado de una respuesta inflamatoria.

La afectación articular es el episodio más común en pacientes con inhibidor debido a que los pacientes sufren más sangrados que les pueden llevar a la artropatía hemofílica y, consecuentemente, a la discapacidad.

La inmunotolerancia es una opción terapéutica en pacientes de hemofilia con inhibidor. Una vez diagnosticado el inhibidor es conveniente plantearse su eliminación mediante la inmunotelarncia, ya que el inhibidor puede aumentar los episodios hemorrágicos y como consecuencia reducir la calidad de vida en los pacientes.

La inmunotolerancia consiste en administrar infusiones repetidas del factor VIII o IX, con el objetivo de que el sistema inmunitario del propio paciente se vuelva tolerante al factor deficitario. No obstante se recomienda en inhibidores con alta respuesta.

El éxito de la inmunotolerancia en Hemofilia, alcanza el 75% en un tiempo medio de 1-3 años.

Se han estudiado algunos factores que pueden incidir en el éxito de la inmunotolerancia en algunas personas y no en otras. Entre estos: las concentraciones de inhibidor, el tiempo de inicio de la terapia posterior al diagnóstico del inhibidor y la interrupción precoz del tratamiento.